每四个月，病理学家 Aaron LeBeau 就会从他在威斯康星大学实验室饲养的五只护士鲨中捞出一只放入网中。然后他小心翼翼地给动物注射一针，就像儿科医生给孩子注射疫苗一样。注射疫苗将使鲨鱼对人类癌症或传染病产生免疫力。几周后，在动物的免疫系统有时间做出反应后，勒博收集了一小瓶鲨鱼血。
在半个国家，免疫学家 Hidde Ploegh 也经历了同样的步骤，不过是在马萨诸塞州西部的一个农场里生活的羊驼。科学家们追求的是同一件事：仅由某些动物产生的微小抗体，可能对人类健康产生重大影响。
(资料图片)
大多数抗体——那些在我们的血液和组织中巡逻以寻找病原体的分子——与蛋白质一样相当大。但骆驼和鲨鱼及其近亲制造的抗体更简单、更小。自 20 世纪 80 年代后期发现以来，研究人员了解到这些抗体具有强大的作用：它们可以锁定分子的隐藏部分，并可以更深入地穿透组织，从而增强其作为治疗药物的潜力。
“它们可以进入人类抗体无法进入的不同蛋白质的小角落和缝隙，”LeBeau 说。
在过去的几十年里，对这些小型抗体的研究激增。它们不仅可以潜入小地方，而且易于使用——比普通同类产品更坚固。研究人员还在探索它们在诊断癌症等疾病方面的用途，并且它们正在成为其他类型研究的关键工具，例如绘制细胞内部图。
这些抗体的全部前景可能仍需要数年时间才能实现，但研究人员对它们的可能性感到非常兴奋。“我认为他们有拯救世界的潜力，”勒博说。
抽血的运气
早在 1989 年，一群生物学专业的学生率先发现了这些不寻常的抗体——完全是偶然的。布鲁塞尔自由大学的学生需要一些血液来进行考试，他们的任务是将抗体分为两个主要部分：两条蛋白质重链，形成 Y 形，以及两条蛋白质轻链，位于 Y 形顶部尖齿的两侧。
考虑到当时对潜在 HIV 暴露的担忧，使用人类血液似乎风险太大，而且学生们不想杀死一只老鼠。但学生的教授，已故的雷蒙德·哈默斯 (Raymond Hamers) 恰好正在研究大型动物的昏睡病。他给了学生一些骆驼血，免疫学家 Serge Muyldermans 说，他当时是该大学的博士后研究员。
奇怪的是，尽管抗体应该也有轻链，但学生们在血液中只发现了重链蛋白。正如 Muyldermans 所说，每个人都认为骆驼抗体已经降解——或者学生们做错了什么——所以哈默斯去安特卫普动物园采集新鲜的骆驼血。但学生们并没有搞砸：骆驼只用重蛋白链制造抗体。
Muyldermans 说，骆驼科动物的小抗体的潜在应用是在早年让 Hamers 意识到的，他详细介绍了它们的无数用途在 2021 年动物生物科学年度回顾中与来自人或小鼠的抗体一样，骆驼抗体可以进一步削减成更小但仍然有效的片段——只是 Y 的尖端。这些片段称为可变域，是任何抗体的业务端——它们作为抗体的“传感器”可以粘住病原体或毒素的一部分，任何被认为是外来物质和可能威胁的物质。
在标准抗体(骆驼也能制造)中，可变域成对出现，一个来自重链，一个来自轻链。但是骆驼科动物的仅重链抗体的可变域是单例。研究人员意识到，这些孤立的片段可能能够抓住传统抗体体积太大而无法触及的外来分子的一部分。
1993 年，该团队在《自然》杂志上发表了这一发现。第二年，哈默斯为这些骆驼抗体片段的生产申请了专利(它们也被称为 VHH 抗体或“纳米抗体”，这是一个商标术语)。几年后，另一组研究人员报告说，鲨鱼也能产生只有重链的抗体，而且这些抗体的尖端更小(这些鲨鱼末端片段被称为可变新抗原受体，或 VNAR)。
波士顿儿童医院的免疫学家 Ploegh 说，当主要专利于 2013 年到期时，调查抗体的研究真正激增。“那是大坝决堤的时候，很多人都参与了这场比赛。”
从那以后，科学家们对这些微型抗体的优势有了很多了解。有些是实用的：与全尺寸抗体不同，这些片段在室温下是稳定的，因此无需将它们保存在冰箱中或冷藏运输。LeBeau 说，鲨鱼的微型抗体甚至可以煮沸而不影响它们的功能。虽然全尺寸抗体需要在烧瓶中培养哺乳动物 细胞，维护起来既复杂又昂贵，但可以使用细菌大量制造片段，从而节省时间和金钱。
这些微型抗体还倾向于正确地自组装，保持其正确的形状，使它们成为全尺寸抗体的有前途的替代品，全尺寸抗体具有更多片段，因此可能会错误折叠。这种错误折叠可能会暴露更容易被免疫系统识别为外来分子的部分，这会在体内引起负面免疫反应，对患者健康造成潜在的严重后果。
但微型抗体的突出特点是它们的多功能性。所有抗体，无论是来自人类还是鲨鱼，都在其尖端具有可变结构域，但鲨鱼和骆驼的抗体具有独特的特征。它们有一个特别细长的手指，称为 CDR3 环，可以刺入人类抗体无法进入的地方。它们似乎很容易采用不同的形状——LeBeau 将这种特征描述为“分子瑜伽”。这意味着微型抗体可以进入狭窄点，无论是进入身体组织还是进入单个分子的微小部分。
